Wirkstoff-Roulette

Die Erforschung und Entwicklung neuer Medikamente ist ein komplexer zeit- und kostenintensiver Prozess. Basierend auf den enormen Fortschritten im Verständnis der biochemischen Grundlagen vieler Krankheiten dominiert heute der Mechanismus basierte Ansatz. 

In einem ersten Schritt werden hierbei molekulare Rezeptoren (Enzyme) identifiziert (target identification), von denen man vermutet, dass sie in der Entstehung von Krankheiten eine essentielle Rolle spielen. Diese hypothetischen Ziele für eine medikamentöse Beeinflussung werden in Tiermodellen verifiziert (target validation). Lässt sich im Tiermodell zeigen, dass die adressierten Rezeptoren krankheitsrelevant sind, werden in mehrstufigen iterativen Verfahren chemische Wirkstoffe synthetisiert, welche auf diese Enzyme einwirken (drug discovery & screening, lead optimization). Optimierte Verbindungen werden ausführlichen toxikologischen und pharmakologischen Tests im Labor und an Tieren unterworfen (ADMET: absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicology). Nur Substanzen mit vorteilhaftem Wirkprofil gelangen in die klinische Entwicklung (development). Diese verläuft in drei Phasen. In der Phase I wird die Verträglichkeit und Sicherheit am Menschen getestet. In der Phase II werden an erkrankten Patienten erste Wirksamkeitsdaten und die optimale Dosierung des Medikaments ermittelt. In der Phase III werden in groß angelegten klinischen Studien alle für eine Zulassung notwendigen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten ermittelt. Auf Basis aller erhobener Daten wird ein umfassendes Zulassungsdossier erstellt, in dem alle Daten zur pharmazeutischen Qualität (Herstellung, Prüfung, Haltbarkeit), zur präklinischen Prüfung und zu den drei klinischen Prüfungsphasen dargestellt, zusammengefasst und bewertet werden. Dieses Dossier wird bei den dafür zuständigen Arzneimittelbehörden eingereicht und dient dort als Grundlage zur Entscheidung, ob das Arzneimittel zugelassen wird (registration). Der gesamte Prozess erstreckt sich über einen Zeitraum von mehr als 10 Jahren, mit der unangenehmen Konsequenz, dass für die Vermarktung weniger als 10 Jahre durch Patentschutz abgesicherte Exklusivität verbleiben.

Erst in den klinischen Studien zeigt sich, ob die ausgewählten targets krankheitsrelevant sind und ob die im Tiermodell gefundenen Sicherheitsdaten der ausgewählten Verbindungen auch für den Menschen zutreffen. Die Erfolgsraten sind frustrierend gering. Weniger als 10 Prozent der Wirkstoffkandidaten, die in die sehr kostenintensive klinische Entwicklung gehen, kommen auf den Markt.

Bedingt durch die hohen Ausfallraten, deren Kosten in die Entwicklung der erfolgreichen Produkte eingehen, liegen die für eine erfolgreiche Entwicklung notwendigen Aufwendungen heute bereits bei mehreren Milliarden Euro. Deshalb bemühen sich alle forschenden Pharma- und Biotechnologiefirmen, die Ausfallquote ihrer Entwicklungsprodukte gezielt zu verringern.

 

Eine von vielen Unternehmen verfolgte Strategie ist der Verzicht, Wirkstoffe für neue Rezeptoren (targets) zu bearbeiten und sich stattdessen auf die Suche nach Wirkstoffen für Rezeptoren zu fokussieren, deren Krankheitsrelevanz durch registrierte Produkte und damit in der klinischen Praxis bereits validiert ist. Die Bearbeitung neuer, unvalidierter Rezeptoren wird bevorzugt Forschungseinrichtungen und Risikokapital finanzierten start-ups überlassen. Doch auch hier macht sich Ernüchterung über mangelnde Erfolgsaussichten mit hohem Risiko eines Totalverlustes der Investitionen breit. Es gibt kaum noch Risikokapitalfonds, die in start-ups mit präklinischen Forschungsansätzen investieren.

Eine ebenso häufig praktizierte Strategie der Risikominimierung ist das „drug repurposing/repositioning“. Für bekannte Wirkstoffe mit bekannten ADMET-Profil und erwiesener Sicherheit am Menschen werden neue Anwendungen (Indikationen) gesucht. Im Fokus dieser Bemühungen stehen insbesondere Anwendungen bei seltenen Krankheiten (orphan diseases).

 

Pseudoinnovation statt therapeutischen Fortschritts?

 

Nicht nur die Kosten für die Entwicklung neuer Medikamente sind in den vergangenen Jahren kontinuierlich gestiegen. Auch die Qualität neuer Medikamente wird zunehmend bezweifelt. Eine im Auftrag der Techniker Krankenkasse durchgeführte Studie [1] kommt zu dem Ergebnis, dass neue Arzneimittel häufig nicht mit einem erkennbaren therapeutischen Fortschritt verbunden sind und daher keine wirklichen therapeutischen Innovationen darstellen, sondern in vielen Fällen lediglich als „kommerzielle Innovationen“ angesprochen werden müssen, deren Einsatz die Therapien verteuert, ohne einen patientenrelevanten Zusatznutzen anzubieten. Weitere Studien bestätigen diese Einschätzung.

 

Eine in Health Affairs publizierte Studie weist aus, dass die Wirksamkeit von neuen Medikamenten im Vergleich zu Placebo seit den 1970er Jahren stark gesunken ist [2]. Betrachtet wurden 315 klinische Studien, welche in vier der besten medizinischen Fachzeitschriften (BMJ, Journal of the American Medical Association, Lancet und New England Journal of Medicine) von 1966-2010 veröffentlicht wurden und in denen ein Medikament mit einem Placebo verglichen wurde. In den 1970er Jahren waren neue Medikamente im Durchschnitt 4,5-mal so effektiv wie Placebo. In den 1980er Jahren waren neue Wirkstoffe weniger als viermal besser, in den 1990er Jahren, nur noch doppelt so gut, und in den 2000er Jahren waren nur noch 36 Prozent besser als ein Placebo. Das Gesundheitsmagazin Prescrire bewertete bereits 2011 nur 17 der 984 seit 2001 in den USA neu zugelassenen Medikamente als "einen echten Fortschritt" [3]. Nature Reviews Drug Discovery hat eine Befragung von 184 Fachärzten veröffentlicht, gemäß derer die Ärzte bevorzugt ältere Arzneimittel im Gegensatz zu neuen als "transformative" einstufen [4]. Vor diesem Hintergrund kann es nicht verwundern, dass weltweit strengere Zulassungskriterien gefordert werden, um sicher zu stellen, dass statt Pseudoinnovationen mit nur marginalen Vorteilen für die Patienten nur noch echte therapeutische Innovationen mit deutlich besserer Wirksamkeit zugelassen werden.

 

Rezeptor-Blockade oder System-Modulation?

 

Lebende Organismen regulieren sich über multidimensionale, vielfach vernetzte Regelungssysteme, welche durch mehrfach redundante Sicherungs- und Reparaturmechanismen gegen den Ausfall einzelner Komponenten geschützt sind. Komplexe Signalkaskaden, die hunderte von Enzymsystemen umfassen können, sind in die Regulierung von Zellen, von Organen, deren Zusammenwirken und der Steuerung des gesamten Organismus involviert. Störungen in einzelnen Enzymsystemen tragen zur Entstehung von Krankheiten bei sind aber nur in seltenen Ausnahmefällen alleiniger Auslöser einer Krankheit. Die überwiegende Mehrzahl aller Erkrankungen beruht auf multisystemischen Störungen. Dennoch wird mit dem heute in der Pharmaforschung vorherrschendem Mechanismus basierten Forschungsansatz versucht, durch Einwirkung auf ein isoliertes Enzym (Rezeptor) Krankheiten kausal zu therapieren. Die nachfolgenden Schaubilder verdeutlichen dieses Vorgehen am Beispiel von Herzerkrankungen.

 

Das Phänomen der „ischämischen Präkonditionierung“ zählt zu den in der Kardiologie aktuell am intensivsten beforschten Gebieten [5,6]. Bei der „ischämischen Präkonditionierung“ handelt es sich um körpereigene Schutzmechanismen zum Schutz des Herzens vor Sauerstoffmangel. Dieser Schutzmechanismus wird ausgelöst durch zeitweise Unterbrechung der Blutzufuhr zu einzelnen Organen. Es sind eine Reihe von Enzymen (targets) identifiziert worden, welche hierbei eine Rolle spielen.

Für viele dieser Enzyme sind Substanzklassen bekannt oder neu erarbeitet worden, mit denen die Aktivität einzelner Enzyme reguliert werden kann.

Einige der in diesem Schaubild aufgeführten Wirkstoffe sind als Medikamente im Handel. Doch keines besitzt kardioprotektive Effekte wie sie mit der ischämischen Präkonditionierung erzielt werden können. Dieses Beispiel verdeutlicht, dass man mit der Beeinflussung einzelner Enzyme eine Krankheit kausal nicht therapieren kann. Das gilt auch für die Standardtherapie der Herzinsuffizienz mit Betablocker und ACE-Hemmer. Der mit diesen Wirkstoffen erzielbare Therapieerfolg (Risikoreduktion, absolute RR) ist nur wenige Prozentpunkte besser als der mit einem Placebo.

Die aus kommerziellen Gründen gewählte Betonung der „relativen Risikoreduktion“ (RRR) suggeriert Erfolgsraten, welche mit den praktisch erzielbaren Therapieerfolgen nicht zu belegen sind. Die Prognose der Herzinsuffizienz ist auch bei Leitlinien gerechter Therapie nach wie vor sehr ungünstig. Die Sterblichkeitsrate bei Herzinsuffizienz ist vergleichbar hoch wie bei Krebserkrankungen. Insgesamt verstirbt die Hälfte der Patienten binnen 4 Jahren.

 

Aktivierung körpereigener Schutzmechanismen

 

Die dargestellten Limitierungen des Mechanismus basierten Forschungsansatzes sind hinreichend bekannt [7]. Aus alternativen Ansätzen wie der Systembiologie ergeben sich noch keine praktikablen Vorgehensweisen. Ein möglicher Ansatz ist das noch weitgehend unverstandene Konzept der „Hormesis“, bei dem es sich um die Aktivierung und Modulation körpereigener Schutzmechanismen handelt. Ein ähnlicher Weg wird aktuell auch in der Krebsforschung mit dem Ansatz der Immunstimulation intensiv bearbeitet.

 

Besonders attraktiv ist der Einsatz körpereigener Wirkstoffe. Sie verfügen neben unproblematischen pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften über vorteilhafte therapeutische Profile. Sie bieten damit ideale Voraussetzungen für eine erfolgreiche Medikamentenentwicklung. Das gilt auch für das körpereigene Herzglykosid Ouabain. Seine therapeutische Wirkung ist in Jahrzehnten klinischer Anwendung eindrucksvoll nachgewiesen worden. Ouabain moduliert das autonome Nervensystem. Vagomimetische und sympathoinhibitorische Effekte bestimmen seine therapeutische Wirkung. Ouabain hemmt nicht nur die adrenerge Überstimulation sondern versorgt das Herz vagomimetisch auch über ausgeprägte Insulin-ähnliche anabole Wirkungen mit lebensrettender Energie. In therapeutischen Konzentrationen induziert es intrazelluläre Signalkaskaden, welche den Myokardmetabolismus steuern. Ebenso wie die ischämi­sche Präkonditionierung aktiviert Ouabain endogene Schutzmechanismen gegen eine Sauerstoffunterversorgung des Herzmuskels (RISK-Signalkaskade). Mit die­sem ein­zigartigen Wirkprofil qualifiziert sich Ouabain als maßgeschneidertes Agens zur Thera­pie der Herzinsuffizienz.

 

Literatur

 

[1] Roland Windt, Daniela Boeschen, Gerd Glaeske, Zentrum für Sozialpolitik – Universität Bremen, Innovationsreport 2013, Auswertungsergebnisse von Routinedaten der Techniker

Krankenkasse aus den Jahren 2010 und 2011

 

[2] Olfson M, Marcus S C, Decline In Placebo-Controlled Trial Results Suggests New Directions For Comparative Effectiveness Research, Health Aff, June 2013 32:1116-1125

 

[3] New drugs and indications in 2010: inadequate assessment; patients at risk, Rev Prescrire February 2011; 31 (328): 134-141

 

[4] Kesselheim AS, Avorn J, The most transformative drugs of the past 25 years: a survey of physicians, Nature Reviews Drug Discovery 12, 425–431 (2013) doi:10.1038/nrd3977

 

[5] Kharbanda RK, Nielsen TT, Redington AN. Translation of remote ischaemic preconditioning into clinical practice. Lancet. 2009 Oct 31;374(9700):1557-1565.

 

[6] Lavi S, Lavi R. Int J Cardiol. 2011 Feb 3;146(3):311-318. Conditioning of the heart: from pharmacological interventions to local and remote protection: possible implications for clinical practice.

 

[7] Patel A C, Clinical Relevance of Target Identity and Biology: Implications for Drug Discovery and Development. J Biomol Screen. 2013 Dec;18(10):1164-1185.

 

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