Herzinsuffizienz

Zwei bis drei Prozent aller Menschen leiden unter Herzinsuffizienz (Herzschwäche). Bei 70- bis 80-Jährigen sind es 10 – 20 Prozent. Die Prognose ist trotz moderner Therapien mit Betablocker, ACE-Hemmer und Diuretika nach wie vor sehr ungünstig. Insgesamt verstirbt die Hälfte der Patienten binnen 4 Jahren. Von denen, die wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden, werden 40% in einem Jahr versterben oder rehospitalisiert [1]. Die Sterblichkeitsrate bei Herzinsuffizienz ist vergleichbar hoch wie bei Krebserkrankungen [2].

 

Die Herzinsuffizienz ist ein komplexes Syndrom, bei dem ein Patient typische Symptome (erschwerte Atemtätigkeit (Dyspnoe), Müdigkeit, Schwäche) und Zeichen (Tachykardie mit Herzfrequenz größer 100 pro Minute, Ödeme) aufweist, denen ursächlich eine Funktionsstörung des Herzens zugrunde liegt. Hauptursachen von Herzinsuffizienz sind Koronare Herzerkrankungen (ischämische Herzkrankheit, Angina Pectoris), des weiteren Bluthochdruck (Arterielle Hypertonie) und Erkrankungen des Herzmuskels (Kardiomyopathie).

 

Koronare Herzerkrankungen werden nach geltender Lehrmeinung durch Arteriosklerose („Arterienverkalkung“) verursacht. Hierbei führen Ablagerungen in den Gefäßwänden zu einer Versteifung der Gefäßwände sowie zu einer zunehmenden Verminderung des Gefäßquerschnitts bis hin zur vollständigen Verstopfung. Die Folge ist eine Beeinträchtigung der Durchblutung und damit eine verminderte Sauerstoffversorgung der Herzmuskulatur. Es entsteht ein Missverhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und Sauerstoffangebot, welches als Ischämie oder als Koronarinsuffizienz bezeichnet wird. Mit zunehmendem Fortschreiten der Erkrankung erhöht sich die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Herzrhythmusstörungen sowie akuten, lebensbedrohlichen Komplikationen wie Herzinfarkt und plötzlicher Herztod.

 

Die medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz mit Betablockern und ACE-Hemmern hat keinen Einfluss auf Arteriosklerose und die Durchblutung der Herzmuskulatur. Um diesen offensichtlichen Widerspruch zwischen vermuteter Ursache und praktizierter medikamentöser Therapie aufzulösen werden als Ursache von Herzinsuffizienz heute vielfach nicht mehr nur Durchblutungsstörungen postuliert. Herzinsuffizienz wird vielmehr als multisystemische Störung angesehen, welche charakterisiert ist durch die Dysfunktionen der Herz- und Skelettmuskulatur sowie der Nierenfunktion. Sie ruft kompensatorisch ein komplexes Muster neurohumoraler Veränderungen - u.a. eine Stimulation des sympathischen Nervensystems – hervor [3]. Diese Definition ist weniger hämodynamisch orientiert und erleichtert damit das Verständnis z.B. für die Wirksamkeit von ß-Rezeptorenblockern bei einem reduziert kontraktionsfähigen Herzen.

 

Zweifel an Arteriosklerose als Ursache von Herzinsuffizienz

 

Die Hypothese, dass koronare Herzerkrankungen durch Arteriosklerose verursacht werden, geht zurück auf epidemiologische Erhebungen von Keys und White in den 1950er-Jahren, in denen ein Zusammenhang von fetthaltiger Ernährung und der Häufigkeit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen postuliert wurde. Insbesondere führe eine cholesterinreiche Ernährung (Fleisch, Hühnerei, Milch, Butter und andere Milchprodukte) zu einem erhöhten Cholesterinspiegel. Der erhöhte Cholesterinspiegel wiederum führe zu Arteriosklerose und damit vermittels Durchblutungsstörungen zu Herzinsuffizienz und Herzinfarkt.

 

Bis heute konnte kein biochemischer Mechanismus identifiziert werden, der über das Cholesterin bzw. einen erhöhten Cholesterinspiegel zur Bildung von Arteriosklerose und Herzerkrankungen führt. Dennoch ist die Hypothese, cholesterinreiche Ernährung und ein hoher Blut-Cholesterinspiegel spielten eine ursächliche Rolle bei der Entstehung von Herzschwäche und Herzinfarkten, zu einem zentralen Dogma der Medizin geworden. Eine positive Wirkung von Lipidsenkern (Statine) bei Herzinsuffizienz konnte bisher nicht nachgewiesen werden [4,5]. Die Wirkung von Statinen auf eine Reduktion von Herzinfarkten ist nach wie vor umstritten. Dessen ungeachtet nehmen weltweit mehr als 25 Millionen Menschen regelmäßig cholesterinsenkende Präparate ein. Cholesterinsenker stellen heute das weltweit umsatzstärkste Segment des Pharmamarktes dar.

 

Eine Vielzahl von klinischen Studien und experimentellen Forschungsergebnissen weist aus, dass es keine belegbare Korrelation zwischen arteriosklerotisch bedingten Durchblutungsstörungen und Herzinsuffizienz gibt [6a und darin zitierte Literatur, 6b]. Viele Patienten mit Angina pectoris und Anzeichen von Ischämie haben keine nachweisbare koronare Arteriosklerose und umgekehrt haben viele Patienten mit einer schweren koronaren Arteriosklerose weder Schmerzen in der Brust noch lässt sich ein Nachweis von Myokardischämie erbringen. Es sind extreme Fälle dokumentiert, in denen trotz vollständigem Verschluss von allen drei großen Koronararterien eine ausreichende Durchblutung des Herzens und normale Herzfunktion beobachtet wurde. Ein ausgeprägtes Netzwerk von Anastomosen und Kollateralen gewährleistet eine ausreichende Durchblutung des Herzens [7].

 

Auch haben die mit hohen Rückfallraten behafteten invasiven Verfahren der koronaren Revaskularisation (Stents) und Bypass der Stenose nur geringe Auswirkungen auf die Überlebensrate von Herzinsuffizienz-Patienten [6a, 6b]. Die An- oder Abwesenheit einer koronaren Arteriosklerose ist deshalb von nur begrenzter Bedeutung für die Diagnose und Behandlung von Herzinsuffizienz.

 

Hyperaktivität des Sympathikus verursacht Herzinsuffizienz

 

Bereits in den 1930er Jahren hatten mehrere Forscher (Gollwitz-Meier, Gremels, u.a.) gezeigt, dass bei der Erklärung ischämischer Zustände des Herzmuskels (Missverhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und Sauerstoffangebot) nicht allein die arterielle Sauerstoffzufuhr zum Myokard, sondern ebenso auch der durch das vegetative Nervensystem gesteuerte Sauerstoffverbrauch des Herzens in Betracht zu ziehen ist. Schimert [8], Selye [9] (Schöpfer des Stress-Konzeptes) Raab [10, 11, 12, 20] und viele Forscher mehr haben dann in den 1950er und 1960er Jahren zweifelsfrei belegt, dass eine überschießende Aktivität des Sympathikus eine extreme Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs des Herzens bewirkt, welche zu Sauerstoffmangel und Nekrosen (Absterben von Herzzellen) führt. Schimert, Selye und Raab haben weiter nachgewiesen, dass nicht nur körperlicher „Stress“ sondern auch emotionale Erregung („emotionaler Stress“) zu verstärktem Ausschütten von Stresshormonen (Adrenalin, Noradrenalin, Cortisol) und damit zu erhöhtem Sauerstoffbedarf des Herzens führt. Aktuelle Studien belegen, dass ein hoher Prozentsatz aller Angina pectoris Anfälle und Herzinfarkte durch emotionalen Stress ausgelöst wird [13,14].

 

Wenn die Durchblutung des Herzens durch eine eingeschränkte kompensatorische Dehnbarkeit oder durch vaskuläre Steifigkeit und Verengung der Koronararterien behindert wird, erhöht eine übermäßige kardiale sympathische Aktivität mit zu hohem Sauerstoffverbrauch das Risiko einer Beschädigung des Myokards. Arteriosklerose ist somit lediglich ein wichtiger Risikofaktor, aber kein ursächlicher Auslöser von Herzinsuffizienz und Herzinfarkt. Die Intensität der adrenergen Stimulation bestimmt die Progression der Herzinsuffizienz - nicht das Ausmaß der Arteriosklerose, deren Einfluss auf die Herzdurchblutung zusätzlich durch Anastomosen und Kollaterale kompensiert werden kann. Das Platzen vulnerabler Plaques ist ein nicht vorhersehbares, zufälliges Ereignis, welches nicht im ursächlichen Zusammenhang mit der Progression von Angina pectoris und Herzinsuffizienz steht, welche schließlich in Herzinfarkt enden können. Damit wird auch die Nichtexistenz von Thromben und Verschlüssen in vielen Fällen von Herzinfarkt Infarkt erklärt [7].

 

Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass bei Herzinsuffizienz unabhängig von seiner Pathogenese eine Störung des myokardialen Stoffwechsels vorliegt. Linksventrikuläre systolische Dysfunktion ist mit deutlich verminderter mitochondrialer oxidativer Phosphorylierungskapazität verbunden [21]. Die energetische Beeinträchtigung ist unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie. Das Ausmaß der Beeinträchtigung in der Energiebereitstellung ist prädiktiv für die beobachtete Mortalität [22]. Eine zu starke sympathische Anregung führt ebenso wie eine Vagusschwäche zu einer Schädigung des Herzstoffwechsels, welche zu Herzinsuffizienz und Herzinfarkt führen kann [15]. Es ist damit zweifelsfrei belegt, dass eine Fehlsteuerung des vegetativen Nervensystems Ursache von Herzerkrankungen ist.

 

Serumkonzentrationen von Noradrenalin korrelieren eng mit der Schwere und schlechter Prognose bei Herzinsuffizienz [16]. Die leitliniengerechte medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz mit Betablockern und ACE-Hemmern zielt darauf ab, die Auswirkungen sympathischer Übererregung durch Blockade von Betarezeptoren und durch Blockade des durch den Sympathikus angeregten Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) zu mindern. Gleichwohl wird eine gesteigerte Aktivität dieser Systeme nach wie vor nicht als Ursache von Herzinsuffizienz angesehen, sondern in Beibehaltung des Arteriosklerose-Dogmas als Reaktion des Organismus auf die durch Durchblutungsstörung bedingte Herzinsuffizienz eingestuft [3,17,23].

 

Aktivität und Stoffwechsel des Herzens werden gesteuert durch das vegetative Nervensystem. Dessen antagonistische Komponenten – Sympathikus und Vagus – interagieren auf spezifische Weise miteinander. Stimulation oder Hemmung des einen bewirkt immer auch eine partielle Stimulation/Hemmung des Gegenspielers. Dieses Zusammenwirken wird als „akzentuierter Antagonismus“ bezeichnet. Eine Modulation des vegetativen Nervensystems, welche auf beide Komponenten einwirkt wird deshalb immer effektiver sein als die bloße Blockade von Rezeptoren einer Komponente. Deshalb rückt eine Stimulation des Vagus, wie sie auch bei körperlicher Betätigung vorliegt, immer mehr in den Fokus der Forschung. Eine pharmakologische Modulation der parasympathischen Aktivität in der Therapie der Herzinsuffizienz gilt als vielversprechender neuer Ansatz [18]. Vorläufige Daten zur Stimulation des Vagus durch implantierte Elektroden bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigen, dass diese Intervention zu subjektiven und objektiven Verbesserungen führt [19].

 

Ouabain moduliert das autonome Nervensystem

 

Das körpereigene Herzglykosid Ouabain moduliert das autonome Nervensystem. Vagomimetische und sympathoinhibitorische Effekte bestimmen seine therapeutische Wirkung. Ouabain hemmt nicht nur die adrenerge Überstimulation sondern versorgt das Herz vagomimetisch auch über ausgeprägte Insulin-ähnliche anabole Wirkungen mit lebensrettender Energie. In therapeutischen Konzentrationen induziert es intrazelluläre Signalkaskaden, welche den Myokardmetabolismus steuern. Ebenso wie das aktuell intensiv beforschte Phänomen der ischämi­schem Präkonditionierung aktiviert Ouabain endogene Schutzmechanismen gegen eine Sauerstoffunterversorgung des Herzmuskels (RISK-Signalkaskade). Mit die­sem ein­zigartigen Wirkprofil qualifiziert sich Ouabain als maßgeschneidertes Agens zur Thera­pie der Herzinsuffizienz.

 

 

Literatur

 

[1] Füller M, Chronische Herzinsuffizienz mit verminderter LV-Auswurffraktion – Bewährtes und neue Behandlungsansätze, MMW Fortschr Med, 2012;9:63 – 68.

 

[2] Stewart S. Prognosis of patients with heart failure compared with common types of cancer. Heart Fail Monit. 2003;3(3):87-94.

 

[3] DEGAM Leitlinie Nr. 9, Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin, omikron publishing Düsseldorf 2006

 

[4] Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Bohm M, Cleland JG, Cornel JH, Dunselman P, Fonseca C, Goudev A, Grande P, et al: Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007, 357(22):2248–2261.

 

[5] Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G: Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008, 372(9645):1231–1239.

 

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[6b] Mehta J L, All CAD Is Not CHD, and All CHD Is Not CAD, JACC 2013;61(3):387

 

[7] Seiler C, Collateral Circulation of the Heart. London, UK: Springer-Verlag; 2009.

 

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[10] Raab, W., Katecholamine und Herzstoffwechsel. In: Myokardstoffwechsel und Koronardurchblutung, Hrsg. von F. Leibetseder (Salzburg, 1966).

 

[11] Raab W. Civilization-induced neurogenic degenerative heart disease. Origin and prevention. Cardiologia. 1962;41:129-143.

 

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[20] Raab W, Über 30 Jahre Arzt, Ther Ggw. 1966 Feb;105(2):224-230.

 

[21] Siddiqi N, Dawson D, Rudd A, Frenneaux M, Metabolic therapy for heart failure including diastolic heart failure, Heart Metab. (2012) 57:18–24

 

[22] Stride N, Larsen S, Hey-Mogensen M, Sander K, Lund JT, Gustafsson F, Køber L, Dela F. Decreased mitochondrial oxidative phosphorylation capacity in the human heart with left ventricular systolic dysfunction. Eur J Heart Fail. 2013 Feb;15(2):150-157. 

 

[23] Azevedo PS, Minicucci MF, Santos PP, Paiva SA, Zornoff LA, Energy metabolism in cardiac remodeling and heart failure. Cardiol Rev. 2013 May-Jun;21(3):135-140.

 

 

 

 

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