Herzinsuffizienz ist eines der häufigsten internistischen Krankheitsbilder. Sie ist bisher kausal nicht therapierbar. Hauptursachen von Herzinsuffizienz sind koronare Herzerkrankungen (ischämische Herzkrankheit, Angina Pectoris), Bluthochdruck (Arterielle Hypertonie) und Erkrankungen des Herzmuskels (Kardiomyopathie). Die Prognose ist trotz moderner Therapien mit Betablocker, ACE-Hemmer und Diuretika nach wie vor sehr ungünstig. Insgesamt verstirbt die Hälfte der Patienten binnen vier Jahren. Alle verfügbaren Therapien beschränken sich auf Linderung der Symptome. Entsprechend hoch ist das Interesse von Klinikern und Pharmafirmen an Substanzen, welche effektive Therapiemöglichkeiten bieten.

 

Bei Herzinsuffizienz liegt eine Störung des autonomen Nervensystems vor. Der Vagustonus ist reduziert, während der Sympathikustonus erhöht ist. Risikofaktoren für Herz-Kreislauferkrankungen wie Übergewicht, Bluthochdruck und Rauchen sind alle durch erhöhte sympathische Aktivierung gekennzeichnet. Auch bei Depressionen, Angstzuständen, sozialer Isolation und chronischem Stress wird ein erhöhter Sympathikustonus beobachtet. Der Grad der sympathischen Aktivierung ist eine wichtige und unabhängige Determinante bei der Prognose von myokardialen und zerebralen Erkrankungen. Erhöhte Plasma-Katecholaminspiegel korrelieren eng mit einer erhöhten Sterblichkeit.

 

Beta-adrenerge Blockade (Betablocker) wird in Kombination mit einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (ACE-Hemmer, AT1- Blocker, Aldosteron-Antagonisten, Reninhemmer) eingesetzt, um den hyper-adrenergen Antrieb zu verringern. Eine Hemmung des sympathischen Nervensystems betrifft jedoch nur eine Hälfte des autonomen Ungleichgewichts. Die Aktivierung des reduzierten Vagustonus ist ein ebenso erfolgversprechender Therapieansatz. Vagusreizung durch implantierte Elektroden führt in klinischen Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu subjektiven und objektiven Verbesserungen. Eine pharmakologische Modulation der parasympathischen Aktivität bei Herzinsuffizienz ist ein attraktiver Therapieansatz.

 

Herzglykoside hemmen nicht nur die Natrium-Kalium-ATPase. Sie modulieren auch das autonome Nervensystem. Eine tabellarische Aufstellung der therapeutischen und toxischen Wirkungen von Herzglykosiden ist auffallend ähnlich einer Tabellierung der kombinierten Effekte von Acetylcholin und Adrenalin. Bei den lipophilen Digitalisglykosiden (Digoxin, Digitoxin) dominieren sympathomimetische Effekte; die hydrophilen Strophanthusglykoside (k-Strophanthin, Ouabain) zeigen ausgeprägte vagomimetische Effekte.

 

Digitalisglykoside haben eine ausgeprägt positiv inotrope Wirkung. Daneben gibt es Hinweise auf eine schwache Modulation des autonomen Nervensystems, welche sich in vagomimetischen und sympathoinhibitorischen Effekten bemerkbar macht. Ouabain hat im Gegensatz zu Digitalisglykosiden eine nur sehr schwach ausgeprägte positiv inotrope Wirkung. Es dominiert die Modulation des autonomen Nervensystems. Vagomimetische und sympathoinhibitorische Effekte bestimmen die therapeutische Wirkung. Im Gegensatz zu ACE-Hemmern und β-Blockern hemmt Ouabain nicht nur die adrenerge Überstimulation sondern versorgt das Herz auch über ausgeprägte Insulin-ähnliche anabole Wirkungen mit lebensrettender Energie. Ouabain moduliert den Herzstoffwechsel. Es stimuliert die Glykogensynthese und erhöht die Laktat-Nutzung durch den Herzmuskel. Es reduziert Katecholamin-Serumkonzentrationen, fördert die Sekretion von Insulin, induziert die Freisetzung von Acetylcholin aus Synaptosomen und potenziert die Stimulation des Glukosestoffwechsels durch Insulin und Acetylcholin.

 

In hohen (toxischen) Konzentrationen hemmt Ouabain ähnlich den Digitalisglykosiden die Natriumpumpe. In therapeutischen Konzentrationen induziert es intrazelluläre Signalkaskaden, welche auch für die Stimulation des Myokardmetabolismus verantwortlich sind. Ebenso wie das aktuell intensiv beforschte Phänomen der ischämischen Präkonditionierung aktiviert Ouabain endogene Schutzmechanismen gegen eine Sauerstoffunterversorgung des Herzmuskels (RISK-Signalkaskade). Mit diesem einzigartigen Wirkprofil qualifiziert sich Ouabain als maßgeschneidertes Agens zur Therapie der Herzinsuffizienz.

 

Die experimentell gut abgesicherten Wirkungsmechanismen des Ouabain* führen zu sehr positiven therapeutischen Wirkungen, welche deutlich verschieden sind von denen der Digitalisderivate. Indikationen für den Einsatz von Digitalisglykosiden sind Herzinsuffizienzen mit Tachykardie, Vorhofflimmern und Kammerflimmern. Strophanthusglykoside hingegen sind indiziert für die Behandlung von Angina pectoris, ischämischer Herzkrankheit (Koronare Herzkrankheit) und Herzschwäche in Folge von Infektionskrankheiten, Fettleibigkeit und Stress. Digitalisderivate haben keinen merklichen Effekt auf den Blutdruck. Ouabain „normalisiert“ den Blutdruck: erhöhter Blutdruck wird gesenkt, niedriger Blutdruck erhöht. Bei Herzpatienten mit Schlaflosigkeit in Folge von Dyspnoe zeigen Digitalisglykoside keine Wirkung. Ouabain verschafft rasche Linderung.

 

Die dominierenden vagomimetischen und sympathoinhibitorischen Effekte des Ouabain bedingen auch eine in der klinischen Praxis oft beobachtete Stress lösende Wirkung. Bei mit Ouabain behandelten Patienten werden eine allgemeine Frische und erhöhte Aktivitätsbereitschaft bei besserer Stimmung festgestellt, welche nicht allein mit der Besserung der Herztätigkeit erklärt werden können. Diese klinische Erfahrung kann dazu genutzt werden, Ouabain nicht nur in der Indikation Herzinsuffizienz sondern auch gezielt für die Behandlung von Stresszuständen (burnout) zu entwickeln.

 

Die klinischen Erfahrungen mit Ouabain in der Behandlung von Herzinsuffizienzen sind in der deutschsprachigen wissenschaftlichen Literatur in zahlreichen Berichten dokumentiert. Da in den angelsächsischen Ländern ausschließlich Digitalisderivate eingesetzt worden sind, gibt es kaum englischsprachige Berichte über den therapeutischen Einsatz von Ouabain. Die langjährige erfolgreiche Verwendung von Ouabain zur Therapie der Herzinsuffizienz ist deshalb in der Wissenschaft kaum noch bekannt (für ausführliche Informationen hierzu siehe: Historie). Das wissenschaftliche Interesse an Ouabain beschränkte sich bisher überwiegend auf Ouabain als Agens zur Hemmung der Natriumpumpe in Studien zur Aufklärung der physiologischen Funktionen der Natriumpumpe. Die neu entschlüsselte Funktion des Ouabain, als Signalgeber der Natriumpumpe zu fungieren, und darüber eine Vielzahl von Zellfunktionen, einschließlich Proliferation, Hypertrophie, Apoptose, Mobilität und Stoffwechsel zu beeinflussen eröffnet vielfältige neue therapeutische Optionen. Die Entdeckung, dass Ouabain ein körpereigener Wirkstoff sein könnte und aktuelle Befunde, dass Ouabain sich als sehr wirksam in mehreren Krebsmodellen erwiesen hat und darüber hinaus im Rattenmodell durch Mangelernährung bedingte Fehlbildungen der Niere verhindert, lenken den Fokus des Interesse an Ouabain wieder auf sein unausgeschöpftes therapeutisches Potential.

 

* detailliert beschrieben in diesen Übersichtsartikeln:

Ouabain - the insulin of the heart, Fürstenwerth H. 

Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1591-4, download

 

On the Differences Between Ouabain and Digitalis Glycosides, Fuerstenwerth H.

Am J Ther. 2014 Jan-Feb;21(1):35-42

 doi: http://dx.doi.org/10.1097/MJT.0b013e318217a609

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Ouabain - The Key to Cardioprotection? Fuerstenwerth H.

Am J Ther. 2014 September/October;21(5):395-402.

doi: http://dx.doi.org/10.1097/MJT.0b013e31824d622c

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Rethinking heart failure , Fürstenwerth H.

Cardiol Res. 2012;3(6):243-257,  download

http://www.cardiologyres.org/index.php/Cardiologyres/article/view/228/230